L'obesitat comença en el cervell i hui sabem que el seu desenrotllament –i el seu tractament– no és igual en hòmens i dones. Esta pandèmia silenciosa, que avança juntament amb la diabetis tipus 2 com una de les seues complicacions principals, afecta ja a més de mil milions de persones.

Mentres el nostre entorn es torna cada vegada més obesogénico, el cervell continua funcionant amb regles ancestrals que dificulten mantindre la pèrdua de pes, fins i tot amb fàrmacs tan revolucionaris com la semaglutida (Ozempic). Este canvi de mirada està transformant els tractaments actuals i obrint la porta a noves teràpies dirigides directament al cervell.

Un cervell ancestral en un entorn modern

L'obesitat i el sobrepés solen descriure's com un excés de greix o un problema metabòlic, però el seu origen profund residix en el sistema nerviós central, especialment en l'hipotàlem, la regió que actua com un “termòstat energètic”. Durant el 95 % de la nostra història evolutiva hem viscut en escassetat: caminar, caçar i recol·lectar era imprescindible, i el cervell va desenrotllar mecanismes molt eficaços per a defendre la massa grassa, perquè perdre-la podia significar no sobreviure.

Eixe “cervell ancestral” opera hui en un entorn absolutament oposat: aliments hipercalóricos disponibles 24 hores, sedentarisme, estrés crònic, alteracions del somni i dietes ultraprocessates. El resultat és un desajustament entre la nostra biologia i el nostre estil de vida, amplificat en persones amb predisposició genètica. A això se suma alguna cosa que la investigació comença a explorar amb claredat: el sistema que regula el pes no funciona igual en hòmens i en dones.

Hipotàlem: on comença l'obesitat

L'hipotàlem integra senyals hormonals (com leptina o insulina), metabòliques i sensorials per a equilibrar l'energia ingerida i la gastada. Quan perdem pes, el cervell interpreta la situació com una amenaça i activa potents mecanismes de defensa: augmenta l'apetit, reduïx el gasto energètic i reforça una “memòria metabòlica o obesogénica” que espenta a recuperar el pes previ.

Per això, encara que la dieta i l'exercici són essencials per a la salut i han de ser sempre la primera intervenció, en moltes persones no basten per a revertir l'obesitat quan els circuits cerebrals ja estan alterats. Este punt no invalida el benefici de l'estil de vida: simplement reconeix que, en uns certs casos, el cervell necessita suport farmacològic per a eixir del bucle obesogénico.

Quan l'hipotàlem s'inflama –per estrés, dietes hipercalóricas, falta de somni, alteracions hormonals o susceptibilitat genètica– s'altera l'activitat de les neurones que regulen la fam i la sacietat. Algunes persones aconseguixen tornar espontàniament al pes inicial després d'una sobrealimentació; unes altres, en canvi, mostren un “fre hipotalámico” menys eficaç i acumulen pes amb més facilitat. La diferència està en el cervell.

Perspectiva de gènere: dos cervells, dos respostes

Les neurones hipotalámicas AgRP (que estimulen la fam) i POMC (que promouen la sacietat) regulen de manera precisa el comportament alimentari. No obstant això, l'hipotàlem no és només un conjunt de neurones: també inclou microglia, les cèl·lules immunitàries del cervell, el paper del qual s'ha revelat determinant. En el nostre grup hem descrit tres fases d'activació microglial en les primeres etapes de la sobrealimentació:

1. Una activació primerenca, ràpida i reversible.

2. Una fase inflamatòria sostinguda, que altera els circuits de sacietat.

3. Una fase de desregulació final, en la qual fallen els mecanismes que haurien de limitar el guany de pes.

Estes fases no es comporten igual en hòmens i dones. En models de rosegadors, les femelles mostren una resposta neuroinmune més estable i protectora, la qual cosa podria explicar per què desenrotllen obesitat més tard. Este patró recorda al que s'observa en dones premenopàusiques. Abans de la menopausa, les dones tenen menor risc de malalties metabòliques i cardiovasculars que els hòmens, gràcies a l'efecte protector dels estrògens. Però la protecció disminuïx en la perimenopausia i la menopausa, un període encara molt poc estudiat i crític per al risc cardiometabólico.

A més, en models animals i cultius cel·lulars hem detectat alteracions molt primerenques –en microglia, en senyals lipídics com els endocannabinoides i en la sensibilitat neuronal a la insulina– fins i tot abans que apareguen canvis visibles en teixits perifèrics. Això suggerix que el detonant inicial de l'obesitat és cerebral. Integrar esta perspectiva de gènere resulta essencial per a avançar cap a tractaments més precisos i efectius.

Noves teràpies contra l'obesitat: incretinas i nanomedicina dirigida al cervell

El tractament de l'obesitat ha canviat de manera dràstica des de 2021 amb els agonistas del receptor GLP-1. La semaglutida i altres fàrmacs de la família de les incretinas, desenrotllats inicialment per a la diabetis tipus 2, van demostrar una notable capacitat de reduir pes mitjançant accions tant perifèriques com centrals. No obstant això, presenten limitacions conegudes: efectes gastrointestinals, pèrdua de massa magra, recuperació del pes després de suspendre'ls o respostes variables segons el perfil biològic del pacient.

Estudis recents mostren, a més, diferències per sexe: les dones premenopàusiques tendixen a respondre millor a estos tractaments que els hòmens.

Això planteja un desafiament: necessitem teràpies que actuen directament sobre el cervell, amb major precisió i menys efectes sistèmics. Ací és on la nanomedicina dirigida al cervell obri un nou horitzó. En el nostre grup desenrotllem nanoplataformas (micel·les polimèriques, nanopartícules proteiques o formulacions intranasals) capaces de transportar fàrmacs de manera selectiva al cervell. Estes tecnologies permeten encapsular molècules que, administrades sense protecció, serien ineficaces o tòxiques, i dirigir-les a les cèl·lules que controlen l'apetit i l'homeòstasi energètica.

Estes aproximacions podrien complementar o potenciar les incretinas, reduir efectes secundaris, millorar l'adherència i ampliar el nombre de pacients que responen. Representen una via per a tractar l'obesitat des del seu origen cerebral, amb intervencions més personalitzades i sostenibles.

Una nova mirada per a un vell problema

L'obesitat no és una fallada de voluntat, com està estigmatitzat a nivell social, ni un problema individual. És una malaltia complexa amb arrels profundes en un cervell adaptat per a sobreviure en l'escassetat. Abordar-la requerix un doble enfocament: promoure estils de vida saludables i, quan és necessari, utilitzar teràpies que actuen sobre els circuits cerebrals que regulen el pes.

Comprendre com funciona –i com falla– l'hipotàlem serà clau per a frenar la pandèmia silenciosa del segle XXI. I és ací, en el cervell, on s'està lliurant la batalla científica més prometedora.

Rosalia Rodriguez Rodriguez, Catedràtica. Departament de Ciències Biomèdiques, Universitat Internacional de Catalunya

Este article va ser publicat originalment en The Conversation. Llija el original.