Una mutació en les cèl·lules beta pancreàtica genera una cadena de fallades en la producció d'insulina, la qual cosa afavorix la hiperglucemia crònica. Les troballes proposen noves vies terapèutiques per a esta condició metabòlica.
Existix un gen anomenat HNF1A que, si té unes mutacions específiques, es produïx una forma rara i d'aparició primerenca de diabetis, anomenada MODY3. Però també existixen alteracions freqüents en este gen, en menor escala, i que predisposen a milions de persones a desenrotllar diabetis tipus 2. Un estudi liderat per un equip del Centre de Regulació Genòmica de Barcelona (CRG) revela la raó d'este fenomen.
L'estudi, publicat en Cell Metabolism, revela que l'arrel del problema es troba en les cèl·lules beta pancreàtiques productores de insulina.
Així ho van demostrar els resultats, on els nivells de glucosa en sang en ratolins només es modificaven quan s'eliminava el gen HNF1A de les cèl·lules beta, i no quan es feia en cèl·lules de fetge o intestí.
Els nivells de glucosa en sang es van modificar només quan el gen HNF1A s'eliminava de les cèl·lules beta del pàncrees
Segons explica a SINC el líder de l'estudi i investigador del CRG, Jorge Ferrer, en un pàncrees sa, per cada cèl·lula beta que funciona lentament produint insulina, hi ha una altra que ho fa bé i ràpid. Però en un pacient de diabetis tipus 2, eixe equilibri es trenca i per cada "bona" hi ha huit que no responen d'una manera òptima.
 |
Secció de teixit pancreàtic. / Miguel Angel Maestro Garriga (CRG) |
"Esta pèrdua de capacitat funcional es traduïx en menys insulina disponible quan puja la glucosa, la qual cosa afavorix la hiperglucemia crònica", argumenta l'expert.
Un factor que s'unix a l'ADN
HNF1A és un factor de transcripció, és a dir, la seua funció consistix a unir-se a l'ADN i ajustar l'expressió d'altres gens. En suprimir-se en les cèl·lules beta humanes o murinas, els científics van descobrir que afecta l'activació d'un centenar de gens, molts dels quals codifiquen molècules necessàries per al transport i la alliberament d'insulina, segons indica l'estudi.
Així mateix, un altre dels objectius d'este gen és la producció de A1CF encarregat d'acoblar –splicing en anglés– l'ARN abans d'introduir-se en les proteïnes.
HNF1A afecta a l'activació d'un centenar de gens molts dels quals codifiquen molècules necessàries per al transport i la alliberament d'insulina
"Quan HNF1A falla, ja siga per mutacions rares o per variants comunes que ho fan treballar a mig gas, la producció d'A1CF cau en picat i això dispara els errors d'acoblament en centenars d'ARN missatgers", explica Ferrer. També van veure que es podien acumular entre 1 900 i 2 3000 errors de splicing diferents.
Imatge d'un illot pancreàtic /Miguel Angel Maestro Garriga (CRG)
El funcionament correcte dels dos gens importa, afirma un altre autor de l'estudi i investigador del CRG, Matías Gonzalo de Vas. "El primer colp és més ampli i prepara el terreny, mentres que el segon afig disfunció addicional, expressa el científic sobre la producció d'HNF1A i A1CF, respectivament.
L'anàlisi de cèl·lules pancreàtiques humanes va il·lustrar un panorama similar. En donants sans es va observar una població robusta de cèl·lules β amb elevada activitat d'HNF1A i A1CF, mentres que en donants amb diabetis tipus 2 es va detectar un augment significatiu de poblacions cel·lulars amb baixa activitat dels dos gens.
Estudis humans
Estos resultats oferixen noves dianes terapèutiques tant per a la diabetis monogénica –que afecta el 0,03% de la població– com per a la diabetis tipus 2, una malaltia metabòlica amb la qual conviu un de cada nou adults i afecta a 600 persones a tot el món.
Les anomalies d'ARN que hem trobat són corregibles i oferixen un objectiu clar, una cosa poc habitual en una malaltia increïblement complexa
Jorge Ferrer, CRG
"Les teràpies existents per a la diabetis disminuïxen la glucèmia sense corregir els defectes subjacents", explica Ferrer. "Les anomalies d'ARN que hem trobat són corregibles i oferixen un objectiu clar, una cosa poc habitual en una malaltia increïblement complexa", argumenta.
Segons les seues troballes i encara que esta malaltia metabòlica es relacione en gran manera amb l'estil de vida, els investigadors afirmen que estes mutacions contribuïxen d'una forma "causal" al seu inici. Per això, ara planegen identificar totes les proteïnes i molècules d'ARN susceptibles de convertir-se en vies per al tractament.
Referència:
Bernardo. et a el. HNF1A and A1CF coordinate a beta cell transcription-splicing axis that is disrupted in type 2 diabetis. Cell Metabolism. 2025.
Drets: Creative Commons.
Crònica CT
* ho pots llegir perquè som Creative Commons