Suzetrigina: una nova esperança contra el dolor després de dos dècades d'espera

El dolor és un mecanisme defensiu que s'activa davant estímuls potencialment nocius, però no tots som capaços de sentir-lo. Unes certes mutacions fan que algunes persones patisquen una insensibilitat congènita al dolor. La majoria no arriben a l'edat adulta, ja que al llarg dels anys poden patir fractures, cremades greus o afeccions com a apendicitis o infarts sense adonar-se d'això.

Concretament, estos individus naixen sense unes proteïnes que pertanyen a la família dels denominats “canals de sodi dependents de voltatge” o NaV.

Les proteïnes NaV funcionen com a portes: quan estan tancades, les neurones del dolor es troben en repòs, però quan s'obrin –per exemple, quan toquem alguna cosa que ens pot cremar– deixen passar a l'interior ions positius de sodi i eixes cèl·lules nervioses, denominades nociceptores, s'activen. Així sentim dolor i, el més important, activem una resposta protectora de retirada.

Ara, eixos mateixos canals de sodi responsables de la nostra supervivència han demostrat tindre un paper clau com a diana terapèutica contra el dolor. Després de més de 20 anys d'investigació, s'ha aprovat una nova molècula que actua bloquejant-los: la suzetrigina (Journavx, pel seu nom comercial). En els assajos clínics, ha revelat un gran poder analgèsic.

Encertar amb el NaV adequat

Nostres NaV, presents en totes i cada una de les nostres cèl·lules, diferixen lleument entre si segons en quin teixit es troben. Per exemple, en el cor tenim els de tipus 1.5, fonamentals per a l'adequada contracció del miocardi, mentres que en les neurones que senten el dolor funcionen els NaV 1.7, 1.8 i 1.9. En models experimentals, si es bloqueja l'obertura d'estos últims amb fàrmacs o manipulacions genètiques, es produïx un efecte analgèsic.

Els NaV “específics de dolor” es coneixen des de principis del segle XXI. Llavors, per què s'ha tardat tant a desenrotllar la suzetrigina?

La resposta no és simple, ja que intervenen diversos factors. El procés de desenrotllament d'un fàrmac és llarg i, com a mínim, sol durar uns 10 anys. Després de mostrar eficàcia i seguretat en animals, ha de passar 3 fases d'assajos clínics en humans, amb moltes possibilitats que no arribe fins al final. En el cas dels analgèsics, el percentatge d'èxit és fins i tot menor.

Amb el compost que ens ocupa, el problema era que els subtipus NaV són molt semblants estructuralment. I dissenyar un fàrmac que interaccione de manera específica amb el NaV d'interés (en este cas els NaV 1.7, 1.8 o 1.9) sense que ho faça amb cap altre (per exemple, el NaV 1.5 del cor) és extremadament complex.

Este mecanisme “inespecífic” sobre tots els NaV ho tenen, per exemple, els anestèsics locals, com els que ens posa el dentista. És veritat que gràcies a ells deixem de sentir dolor, però també ens abandonen les sensacions necessàries per a “moure'ns” correctament. Qui no ha eixit alguna vegada del dentista amb la boca adormida i pràcticament sense poder parlar?

L'ús d'estos fàrmacs ha de ser sempre localitzat en una zona (on s'injecta), ja que si s'administren en sang i aconseguixen altres òrgans com el cor tindríem un problema. De fet, sota estricte monitoratge, també s'empren per al tractament d'unes certes arrítmies.

La naturalesa ens aporta algunes solucions, i els científics que estudiem el dolor sabem aprofitar-les. Per exemple, la tetrodotoxina o TTX és una toxina produïda pel peix globus l'ús controlat del qual a dosis molt xicotetes està prop de ser aprovat per a tractar el dolor associat al càncer. Sabem que TTX inhibix selectivament els subtipus de NaV de les vies que transmeten el dolor, encara que a dosis altes perd eixa selectivitat i és mortal.

Després d'anys d'investigació, van poder desenrotllar-se molècules altament selectives per a NaV1.7 i NaV1.8 que van mostrar resultats preclínics molt prometedors en estudis animals. Els assajos clínics per a els inhibidors NaV1.7 van ser negatius, però una molècula selectiva que bloqueja els NaV1.8 (l'antagonista VX-548, ara denominat suzetrigina) ha resultat ser bastant eficaç i segur com a analgèsic.

Suzetrigina: una fita en un moment de necessitat

Això és tota una fita després de 20 anys de fracassos notables en assajos clínics de gran envergadura com el dels inhibidors del factor de creixement nerviós o els antagonistes del receptor d'angiotensina II tipus 2, que van provocar pèrdues milionàries.

El dolor inflamatori habitualment es tracta amb antiinflamatoris no esteroidals com l'ibuprofeno o analgèsics lleus com el paracetamol. No obstant això, quan el dolor és molt sever, cal recórrer a fàrmacs opioides, la qual cosa comporta efectes secundaris que limiten el seu ús.

El principal efecte advers dels opioides, l'addicció (tolerància i dependència), en combinació amb un màrqueting enganyós i la sobreprescripción, és responsable de la “crisi d'opioides” deslligada als Estats Units, causant de milers de morts per sobredosis. D'altra banda, per a altres tipus de dolor com el neuropàtic (el que es produïx pel mal o la disfunció del sistema nerviós perifèric o central), ni tan sols hi ha analgèsics clarament eficaços.

Per tot l'anterior, els especialistes en el tractament del dolor han rebut l'aprovació de la suzetrigina com un llamp d'esperança. A més, el mecanisme d'acció d'este nou fàrmac és completament diferent de qualsevol dels medicaments usats fins ara: no sols toca de mode molt específic la via somatosensorial encarregada de transmetre el dolor, sinó que ho fa en la mateixa neurona que el detecta.

Es preveu que este medicament s'utilitze sol o en combinació amb antiinflamatoris no esteroidals, però també es planteja que substituïsquen, almenys parcialment, als opioides en el tractament del dolor crònic.

Encara que la seua indicació aprovada és per al maneig del dolor postquirúrgic agut, actualment s'estan duent a terme varis assajos clínics per a avaluar la seua eficàcia en el tractament del dolor neuropàtic, l'abordatge actual del qual continua sent limitat.

De moment, queda esperar a veure com es comporta este medicament en la vida real, amb poblacions més heterogènies i fora d'un entorn controlat. Si complix amb les expectatives d'eficàcia i no apareixen problemes de seguretat, estarem davant un dels medicaments més usats i venuts mundialment.

Els investigadors del dolor seguirem de prop els resultats dels assajos clínics per al dolor neuropàtic, ja que podria recolzar-se l'aprovació d'esta indicació, on es necessiten urgentment noves teràpies.

Miguel Ángel Huerta Martínez, Investigador Predoctoral en Neurofarmacología del Dolor., Universitat de Granada i Carolina Frega, Professor i Investigador en Fisiologia, UNIR - Universitat Internacional de La Rioja

Este article va ser publicat originalment en The Conversation. Llija el original.